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基因芯片的突破
????作者：David Stipp? ????微處理器構(gòu)筑了新的經(jīng)濟形態(tài)，創(chuàng)造了巨大的財富,，改變了生活方式,。基因芯片的影響可能更大,。 ????20世紀(jì)后期,，是一個膨脹得厲害的時代，將來,，經(jīng)過那時的歷史學(xué)家壓縮以后,，大概只有兩件事情值得大書特書，寫上一個章節(jié),。第一件是計算機芯片的出現(xiàn),，它使我們能把自己的聰明才智注入到從炸彈到賀卡、到移動電話的各種物品之中,。另一件更加重大：科學(xué)家揭開了人類基因?qū)M——我們生命的最基本的成分——的奧秘,。 ????第一場革命的章節(jié)肯定將從硅谷寫起。1971年英特爾公司在那里開始了微處理器的研制,。第二場革命的發(fā)源地還沒有確定,，盡管最近人們的注意力集中到蘇格蘭的羊圈，但是最可能入選的仍然是硅谷,，而這并非巧合,。在硅谷制成的生物芯片的影響將遠遠超過任何DNA仿制品的影響，促使行醫(yī)治病和生活質(zhì)量發(fā)生變化,。?? ????這些能夠改變世界的生物芯片正式名稱為脫氧核糖核酸?(DNA)陣,，與帶來信息時代的芯片很相像。在它們上面密密麻麻排列的不是晶體管,，而是用來夾DNA的分子鑷,。它們使醫(yī)學(xué)研究人員一次能分析成千上萬的基因——實際上是快速閱讀生命之書。從芯片顯示出來的東西可能明顯地看出它們的作用,，五顏六色的數(shù)據(jù)排列使人想起世界上的大教堂多彩的玻璃窗,。 ????加利福尼亞州圣克拉拉的Affymetrix公司，是在去年才推出第一只生物芯片的,。然而到現(xiàn)在,，這項技術(shù)已經(jīng)開始顯示出令人驚訝的影響。該公司的研究人員正在利用基因芯片進行各種重大研究,，包括癌癥的起因和使艾滋病毒抗藥的基因變異,。AffymetriX公司研究癌癥的戴維?麥克欣喜地說：“我很高興參加這種研究,。” ????當(dāng)然,，清醒的歷史學(xué)家將會注意到,，基因革命已經(jīng)進行了多年。例如,，在1990年,，一個由得到聯(lián)邦資助的科學(xué)家組成的大班子開始了人類基因組工程，期望到2003年能弄清大約十萬人體基因的結(jié)構(gòu),。但是新的生物芯片的出現(xiàn)是一個轉(zhuǎn)折點,，因為它們可能為第二場革命作出類似硅片對第一場革命所作的貢獻：使其普及到個人。想一想這樣一種用途：Affymetrix公司正在同OncorMed公司——在馬里蘭州蓋瑟斯堡的一家從事遺傳試驗的腫瘤醫(yī)藥公司——聯(lián)合研制一種檢測“p53”基因功能失常的芯片,，據(jù)認為人類的癌癥約有60%主要是因為這種基因功能失常引起的,。最近的研究表明，有乳房腫瘤的婦女,，腫瘤細胞中帶有變異p53基因的,，轉(zhuǎn)移和死亡的危險要比腫瘤中不帶變異p53基因的患者大。還有一些研究表明,，有p53基因變異的婦女,，治愈的最大希望是實施強度治療，如藥物加上放射性治療,。新的診斷芯片可以幫助醫(yī)生決定什么時候集中全力治療,。從遺傳角度分析乳腺腫瘤代表了一種變化，它很快會使幾乎所有醫(yī)學(xué)課本過時,。老的疾病分類將被炸毀,，而基因芯片也許就是引爆劑。待到硝煙散盡,，舊的疾病分類將被功效大得多的復(fù)雜分類所取代,，它包含了由遺傳確定的亞型疾病的譜系。 ????也許過不了十年,，只要把細胞放在安裝了基因芯片的掃描器上，就能分析出幾十種可能因遺傳而患病的危險,。最近媒體對可能引起罕見遺傳疾病的單個基因作了大量報道,，但是，與明天發(fā)現(xiàn)的引起心臟病和老年癡呆癥的基因格局相比,，它們會黯然失色,。這種掃描器揭示的你內(nèi)在的傾向可能比心理學(xué)家想象的還多——也許超過你希望知道的范圍。 ????這種發(fā)現(xiàn)形成的沖擊波將動搖醫(yī)療的方式,。醫(yī)療保健僅在美國就是一個近萬億美元的行業(yè),，這個行業(yè)的每個角落都將受到觸動。最引人注目的將是對全世界每年1800億美元的制藥業(yè)的影響,。新一代的藥物將越來越適合各個病人的具體情況,，目的不僅是治病，而且是防病,。 ????醫(yī)生在利用遺傳掃描器預(yù)測我們未來可能患什么疾病前很久,，也許就把它們用來論斷我們目前的疾病了。幾年后,，你因為咳嗽去找醫(yī)生,，醫(yī)生可能從你咽喉取樣，用生物芯片檢查有沒有大量能說明問題的細菌基因,。幾分鐘后,，芯片發(fā)現(xiàn)了主犯的身份以及這種病菌是否有抗某種抗生素的基因，開出恰到好處的藥方,，病菌還沒有明白是怎么回事就被消滅了,。 ????即使最清醒的科學(xué)家看到這種種可能大概也會眼花繚亂。全國保健研究所的遺傳學(xué)高級研究員保羅?梅爾策說：“我們就像孩子進了糖果店,?！弊罱黄诘摹蹲匀贿z傳學(xué)》雜志說，科學(xué)家們對基因芯片“越來越著迷”,。人類基因組工程美國分部的負責(zé)人弗朗西斯?柯林斯說：“老實說,，我對它們已經(jīng)到了狂熱的地步?！?/p> ????Affymetrix公司的場面使人回想起芯片業(yè)初期不平凡的日子,。公司制造生物芯片的技術(shù)與制造世界微處理器的技術(shù)一樣，都是照相平版印刷技術(shù),；甚至工廠也像生產(chǎn)奔騰處理器的工廠,。實際上，這是公司從國民半導(dǎo)體公司租來的,。 ????走進工廠,，你會看到穿白工作服的技術(shù)人員在一塵不染的封閉工作間里用機器人手臂把一疊疊七英寸見方的玻璃薄片裝進像激光打印機那樣的機器。機器放出奇異的紫光,，通過發(fā)光的化學(xué)反應(yīng)在玻璃片上涂上細小方格狀的DNA探子,，然后將玻璃片切成半英寸見方的基因芯片。 ????這是一個蒸蒸日上的地方：公司已經(jīng)生產(chǎn)了約20種芯片,，提供給全國保健研究所和0ncorMed公司這類單位資助的研究項目,。公司總裁、芯片的發(fā)明者之一斯蒂芬?福多爾說,，一系列功能更強大的芯片正在研制之中,。43歲的福多爾是一位和藹可親,、堅韌不拔的化學(xué)家。他吃了幾口素食午餐后,，站起來草草記下白板上令人激動的數(shù)字,。他解釋說，Affymetrix公司的基因芯片正按照莫爾的法則發(fā)展,。這個法則推斷,，計算機芯片的功率每18個月翻番。三年前,，公司指甲大的原型芯片每塊有兩萬個DNA探子,。今天它的人類6000型芯片有65000個探子。公司最近推出的芯片有40萬個探子,，這是與惠普公司聯(lián)合研制的系統(tǒng)的一部分,。從理論上講，只要十個這樣的芯片就可以對一個人的全部基因進行掃描,，發(fā)現(xiàn)功能失常的基因,。福多爾說：“我們正處在全盛的時期?！?/p> ????投資者對DNA芯片技術(shù)的熱情是可想而知的,。這方面的技術(shù)至少已經(jīng)引出了6家的興趣，它們想成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的英特爾的公司,，如加利福尼亞州森尼維爾的海塞克公司,、帕洛阿爾托的辛特尼公司和圣迭戈的內(nèi)納根公司。這些公司都沒有大收入——同70年代的微處理器一樣,，生物芯片的主要產(chǎn)品估計幾年內(nèi)不會起飛,。但是，去年6月,，在這方面領(lǐng)先的Allymetrix公司籌集到9200萬美元,，這是生物技術(shù)股新上市籌集到的最大金額之一。從那以來,，公司的股票價格上漲了一倍多,。 ????制藥業(yè)對生物芯片也是激動不已，因為這些芯片有可能大大推動以基因為基礎(chǔ)的藥物的研制,。synteni公司夸耀在一年多一點的時間簽訂了20項研究協(xié)議,，其中包括同默克公司、史密斯克茉-比徹姆公司和霍夫曼-拉羅歇公司簽訂的協(xié)議,。公司創(chuàng)始人達里?沙龍在斯坦福大學(xué)研究生院學(xué)習(xí)時就開始同大公司談判,。他說：“一年前這里只有我和角落里的一臺機器。” ????同計算機革命一樣,，由基因芯片加速的革命經(jīng)過了漫長的歲月,。從20世紀(jì)初以來，科學(xué)家們一直幻想弄清遺傳密碼,，這些密碼構(gòu)成包括眼睛的顏色和膽固醇的代謝作用在內(nèi)的一切,。直到90年代初研制出高速“基因排列”技術(shù)，研究人員才有了一條通往那里的途徑,。它使人類基因組工程縮短了幾年的時間。 ????但是,，分解基因組只是第一步——就像先挑出幾個外語單詞,，然后再掌握這些單詞的意思。要知道基因革命的潛力,，必須理解基因是如何互相作用加強我們的記憶的,，或者說，怎樣使健康的人大失去正常功能而變?yōu)榇刮５陌┌Y患者的,。這是革命第二階段的目標(biāo),，即實用基因組學(xué)。 ????在基因芯片出現(xiàn)以前,，進行這樣深入的了解是可以想象得到,，但是做不到的。原因是,，在我們的每個細胞估計有l(wèi)萬到4萬個基因像摩天大樓的電燈,，時亮?xí)r滅——基因亮?xí)r，造出一種特別的蛋白質(zhì),，如荷爾蒙或者酶,。科學(xué)家早就知道,，基因的閃爍有序并且有意思,，因為我們的生理過程涉及到基因活動協(xié)調(diào)的格局，但他們只能在非常狹窄的范圍內(nèi)觀察這種奇觀——一次只能監(jiān)視5到10個基因?，F(xiàn)在新出的芯片的基因掃描能力使他們能看到這種奇異表演的全景,。 ??? AffymetriX公司的科學(xué)家開始對比不同的基因，以發(fā)現(xiàn)使我們每個人與他人不同的正?；?，這是最深刻的研究之一。幾年以后,，研究人員應(yīng)能把這種基因“多態(tài)性”格局與長壽,、害羞或者高智商等特性聯(lián)系起來——并且解決遺傳在多大程度上決定一個人的特性這個熱烈辯論的問題。福多爾說：“百分之九十九的人不知道這場革命來得多快?！?/p> ????速度加快的一個跡象是,，生物芯片的研究人員最近發(fā)表了一系列開拓性的研究報告，其中包括由基因組工程的權(quán)威柯林斯博士參與的研究,?？铝炙共┦績赡昵伴_始研究生物芯片能否在基因BRCA1中發(fā)現(xiàn)以前同乳腺癌聯(lián)系起來的缺陷。它們能發(fā)現(xiàn),?？铝炙拐f，使他最激動的是,，供分析引起疾病的各種基因的生物芯片可以現(xiàn)成地造出來,。“你要研究精神分裂癥或者心臟病時,，無需一切從頭開始,?！?/p> ????Affymetrix公司的芯片由于采用了定制的加工工藝,，易于批量制造。只要知道了一種基因的基本結(jié)構(gòu),，它就可以給計算機化的加工設(shè)備編制程序,，造出可以從任何人的細胞中挑選出基因的DNA探子。 ????通過研究許多個人的遺傳活動,，研究人員將揭示人類疾病和特性的奧秘,。線索在于芯片上小小的方格彩虹顯示。每個人的遺傳格局同他的指紋一樣獨一無二,，但要比指紋復(fù)雜得多,。另外，格局是變化的,。例如,，與壓力有關(guān)的基因可能一直要到某一件大事情的緊要關(guān)頭才會顯示出來。 ????要了解基因如何工作,，科學(xué)家們必須對許多不同的個人在生命的不同時期的不同情況進行對比,。采用現(xiàn)在廣泛使用的基因分析技術(shù)對每1000人組進行這種對比——每個人相當(dāng)于一個小基因組工程——根本不切實際。許多公司競相研究更快的辦法,，生物芯片看來處于領(lǐng)先地位,。它們破譯基因密碼的速度已經(jīng)比常規(guī)的技術(shù)快出10至100倍。莫爾的規(guī)則表明,，效率更高的技術(shù)可能離我們并不遙遠,。 ????一旦科學(xué)家確定了基因的正常格局并開始發(fā)現(xiàn)與疾病有關(guān)的反常情況,，生物芯片就能產(chǎn)生劃時代的作用,。的確，多數(shù)疾病——如果不是所有疾病的話——可以從基因閃爍這種基本概念進行描述,。默克公司的基礎(chǔ)研究高級副總裁托馬斯?卡斯基解釋：“比如說你在研究癌癥。有了DNA陣,，在細胞開始增生時,，你可能在一段時問跟蹤基因排列順序的變化?！边@反過來又可以顯示哪些基因過分活躍或者停止工作，造成腫瘤擴大,。研究人員設(shè)計出藥品使造成腫瘤的基因或者由這些基因造成的蛋白質(zhì)失去活動能力,，就能完全制止癌癥發(fā)展，至少這是人們的理想,。為了使這種理想成為現(xiàn)實,，默克公司正在與synteni公司和Affymetrix公司合作。 ????研究人員并不指望完全弄清基因和新陳代謝錯綜復(fù)雜的關(guān)系,，這需要幾十年的工作以及其他辦法，如改變老鼠的基因看哪些機能受到影響,。但是DNA芯片很快將使傳統(tǒng)的藥品研究過時,。制藥公司已經(jīng)在研究一次能對比病態(tài)與正常細胞的1000多個基因活動的芯片。相比之下,，現(xiàn)在的生物技術(shù)只集中于單個基因,，其中許多暴露出來是因為它們的混亂引起罕見的遺傳疾病。Synteni公司的沙龍說,，這就像“在路燈下找鑰匙”。 ????生物芯片像高級變焦鏡頭一樣,，既可以提供基因組的全景,，又可以提供集中一處的特寫。在帕洛阿爾托的研究基因組學(xué)的Incyte制藥公司的總裁蘭迪?斯科特說：“比如說你發(fā)現(xiàn)2000個基因與前列腺癌有關(guān)系,。你可以設(shè)計一種芯片,，花不多的錢對2000個前列腺癌患者的那些基因進行掃描,，以發(fā)現(xiàn)關(guān)系最大的15個基因?！弊罱麵ncyte公司與Affymetrix公司決定聯(lián)合生產(chǎn)針對各種疾病的芯片供研究藥品之用,。 ????這種交易突出表明為什么硅谷是技術(shù)革命的沃土：它是點子的最終出產(chǎn)地,。多情而不精確的生物界與嚴(yán)密而精確的微電子界熱戀并生出像Affymetrix這樣的公司，除了在這里,，還能有其他地方嗎?Affymetrix公司的科學(xué)顧問來自不同的學(xué)術(shù)系統(tǒng),，包括諾貝爾獎得主保羅?伯格這樣的基因?qū)W權(quán)威和費比思?皮斯這樣的硅谷奇才，皮斯曾在貝爾實驗室開創(chuàng)了芯片制造工藝,。烏拉圭出生的生物化學(xué)家亞歷杭德羅?扎法羅尼把這些人組合在一起,。扎法羅尼以前創(chuàng)辦的事業(yè)包括一家年銷售額達20億美元的阿爾扎制藥公司。 ????Affymetrix公司的前身是艾菲馬克斯公司,，那是扎法羅尼為追求自己的這樣一個理想而創(chuàng)辦的：以自動化學(xué)合成法生產(chǎn)出各種供選擇的藥品,，獲取成千上百萬的利潤——葛蘭素公司幾年前以整整五億美元收購了這家公司。誰也不知道怎樣自動合成,，所以幾乎任何辦法都值得考慮——甚至是醫(yī)生兼保健顧問萊頓?里德提出的一個似乎不著邊際的主意。他在AirymetriX公司的科學(xué)顧問會議上大聲說,，為什么不學(xué)學(xué)半導(dǎo)體芯片的制造者?他們用光束在固體表面控制分子,。 ????這是一種突然冒出來的奇怪念頭——那種可能在科學(xué)家頭腦中閃過馬上被排除的想法。但是參與發(fā)明芯片的斯坦福大學(xué)化學(xué)家呂貝爾?斯特里厄說,，里德不是那種擔(dān)心“能行嗎”的人,。里德早些時候的計劃包括一種幫助人減肥的計算機游戲(《今日》電視節(jié)目曾介紹過)。不久,，另一位科學(xué)顧問——當(dāng)時在斯坦福大學(xué),、現(xiàn)在在杜克大學(xué)的化學(xué)家邁克爾?皮龍開始激動地設(shè)計使這個主意成為現(xiàn)實的化學(xué)反應(yīng)式。但是還需要進一步的催化劑——里德講的：“史蒂夫?福多爾那樣的奇才,?！?/p> ????在改變我們生活的各種技術(shù)后面都有這種奇才：你發(fā)現(xiàn)他們一夜又一夜地呆在實驗室，擰旋鈕,，記數(shù)字,，焊電線，喝涼咖啡,。他們有外科醫(yī)生的靈巧和藝術(shù)家的魅力,。他們讓不聽使喚的玩意兒運轉(zhuǎn),。凌晨四點左右，他們拍了一下開關(guān),，一種新東西夢幻般地出現(xiàn)在晨光之下,。 ????福多爾不只是那種好擺弄小玩意兒的人。他在伯克利加利福尼亞大學(xué)作博士后研究時,，人們就知道他是一個有宏圖大略的思想家和桀驁不馴的人,。斯特里厄問他是否可以助一臂之力，他說他不受雇,。福多爾回憶說：“當(dāng)時我不可能在工業(yè)界工作,。” ????這不是他第一次顯示60年代那種對傳統(tǒng)觀念的嘲弄,。他是西雅圖一位醫(yī)生的兒子,，曾放棄上大學(xué)而到土豆種植園工作，尋求他最初熱衷的事：用假蠅釣魚,。他說,，如果上大學(xué)，“那就跟別人想的一樣了”,。但是他很快失去了在土豆地里辛苦工作的興趣,，到州立華盛頓大學(xué)攻讀農(nóng)業(yè)學(xué)位，不過他還有其他計劃,。 ????州立華盛頓大學(xué)的化學(xué)教授基思?東克爾還記得福多爾在基礎(chǔ)生物課上“拍了一些我見過的最美的電子顯微鏡的照片”。東克爾很快雇他當(dāng)研究助手,，鼓勵他從事科學(xué)事業(yè),。福多爾喜歡這個主意：“這是我第一次搞稍微有些高級的技術(shù)，第一次實際動手,。我開始產(chǎn)生興趣,。”這種興趣持續(xù)到普林斯頓,，然后是伯克利,。他在普林斯頓大學(xué)獲博士學(xué)位，在伯克利加利福尼亞大學(xué)被扎法羅尼手下物色人才的人看中,。 ????扎法羅尼的人終于說服了福多爾：他們說,，他可以同他那個領(lǐng)域最有才華的明星一起工作。他不必申請資助,；工程肯定有意思,。扎法羅尼說：“做突破性的工作是很有意思的?！??或者至少是有意思的,。福多爾說：“最初我以為我毀了自己的前程,。”用光激發(fā)芯片上成千上萬不同的化學(xué)反應(yīng)結(jié)果就像用喇叭集合貓一樣,，光束的偏離常常造成不希望出現(xiàn)的反應(yīng),。有時化學(xué)物品擋住光線，妨礙反應(yīng),。福多爾和斯特里厄不得不設(shè)計一種新的數(shù)學(xué)標(biāo)志記錄把光照射到芯片上的復(fù)雜辦法,。 ????這個班子最初集中于利用芯片合成稱為縮氨酸的氨基酸化合物，但總不理想,。福多爾用他手工做的原型機器制造芯片,，看它們顯示的內(nèi)容，注意力集中在DNA探子上,。這個班子的成功促使Affymax公司在1993年成立了獨立的AffymetriX公司,。這家風(fēng)險企業(yè)很快通過私人配股籌集到5000萬美元；早期的支持者包括芝加哥有名的普里茨克斯公司,，該公司所占股份最近的價值達到2500多萬美元,。福多爾說，讓復(fù)雜的技術(shù)運轉(zhuǎn)與用假蠅釣魚有相似之處,?！棒~有自己的心態(tài)，你把小塊毛絨絨的東西投出去,，使它像蠅一樣,。問題是要集中。你始終要注意假蠅的動靜,?！?/p> ????1993年，最初的班子——福多爾,、皮龍,、里德和斯特里厄——獲得了知識產(chǎn)權(quán)所有者協(xié)會的杰出發(fā)明家獎。盡管如此,，許多專家把這項工程視為福多爾耗資巨大而又無用的工程,。1995年，全國保健研究所拒絕批準(zhǔn)關(guān)于資助芯片研究的申請,，理由是有關(guān)DNA與探子結(jié)合的傾向的說法牽強附會,，不會得到有意義的數(shù)據(jù)。起草申請書的公司研究員馬克?奇說,，有這種懷疑態(tài)度是可以理解的：“他們從來沒有機會像我們這樣鉆研問題,。” ????Affynetrix公司有力的武器是莫爾法則,。也就是說,，芯片上可能的探子的數(shù)目大大增加就能涵容每種基因的許多化學(xué)變異體,。這些變異體就像油漆商店架子上各種顏色的樣品，你能找到哪種顏色,，比如說,，配你起居室沙發(fā)后面的墻最合適。在生物芯片上,，幾個有細微區(qū)別的探子可能抓住細胞中的同一個基因,。每個探子抓住這個基因的松緊程度略有區(qū)別——抓得比較緊的探子在DNA陣五顏六色的讀出器上發(fā)出比較亮的顏色。綜合這些數(shù)據(jù)可以得到有關(guān)這個基因的確切信息,。去年10月在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的一篇有重大意義的研究報告證明,，雖然芯片還不能確定每個遺傳變異，但這種戰(zhàn)略是行之有效的,。由馬克?奇領(lǐng)導(dǎo)的班子證明,，Affymetrix公司有135000個探子的芯片破譯人的DNA比廣泛使用的基因順序排列機器快大約25倍。synteni公司和Hyseq公司的研究人員最近也寫出了以他們自己的DNA陣進行的突破性研究的報告,。 ????光進行研究不會產(chǎn)生這些開拓者希望看到的收益,。幾十家制藥公司的研究與發(fā)展部兜售畢竟不是英特爾這類公司的特長。Affyrmetrix公司的常務(wù)副總裁理肯尼思?紐斯巴徹說：“大家都知道基因組學(xué)包含的內(nèi)容很多,，很重要,，但是你怎么包裝?” ????巧的是，紐斯巴徹只要看一看襯衣口袋就能發(fā)現(xiàn)應(yīng)該采取什么戰(zhàn)略,。他今天喉嚨疼,，口袋里放著醫(yī)生開的抗菌素。醫(yī)生遵循的是通常的做法——猜測病因,，力求在病人急著上班前治愈,。如果紐斯巴徹預(yù)言正確，不要幾年,，DNA芯片就會消除這種靠猜測治病的辦法。他想到以后會用一次性的基因芯片對每個病人進行檢查,。每年有億萬人患咽喉炎,，每個芯片5美元——嗬，那足以使英特爾公司的安迪?格魯夫感到過去的情景又出現(xiàn)了,。想到這些,，紐斯巴特感覺似乎好了一些。 ????當(dāng)然,，這與微處理器的情況并非完全一樣,。減少醫(yī)療開支的壓力意味著用于診斷的DNA芯片的價格必須更像是便宜的存儲芯片，而不是最新的奔騰處理器,。盡管如此,，銷售量可能很大,。的確，醫(yī)生們有一天可能安排基因芯片檢查,，以幫助診斷幾乎所有疾病,。例如，Affymetrix公司最近同柯林斯的班子進行乳腺癌研究,，他們用定做的芯片對病人的細胞進行掃描,，以發(fā)現(xiàn)腫瘤中的BRCA1基因中的15種不同的變異體。芯片在15種中認出了14種——對原型樣機來說是不小的成績,。 ????辨認許多反?；虻哪芰κ够蛐酒瑢εc之競爭的技術(shù)占了很大優(yōu)勢。像開拓乳腺癌和其他疾病診斷檢查的邁里亞德遺傳學(xué)公司那類的公司還能發(fā)現(xiàn)基因的缺陷,，但是目前每個基因要花1000多美元,。多數(shù)重病，如心臟病或者結(jié)腸癌,，看來涉及到多個基因的許多可能的缺陷,，通過掃描尋找這種格局似乎是生物芯片的一項工作。 ????即使熱情高漲的人也告誡說,，芯片市場在幾年內(nèi)不會露出清晰的面目,。福多爾說：“這不像電池。對于電池,，你知道推出一個新品種會出現(xiàn)什么情況,。”以生物芯片為基礎(chǔ)預(yù)警疾病,，應(yīng)當(dāng)考慮到這樣的挑戰(zhàn)：研究人員必須發(fā)現(xiàn)造成疾病的一批基因缺陷,，然后制造出專門的芯片，以非常精確地找到它們,。決策者必須確保那些因遺傳而容易患一些病的人不受歧視,。病人和醫(yī)生都必須堅信這種檢查有幫助——指導(dǎo)預(yù)防性的治療，說明生活方式需要改變或者需要早期藥物治療,。 ????一些公司,，特別是Nanogen公司，準(zhǔn)備立即進入診斷艾滋病毒和其他傳染病的市場,，但是多數(shù)公司把研究放在首位,。紐斯巴徹說：“現(xiàn)在更重要的是確定應(yīng)用的范圍?！闭驗檫@個原因,，Affmetrix公司把精力集中于合作研究癌癥基因和引起肺炎的細菌這類課題。 ????然而,，第一個商用基因芯片的出現(xiàn)預(yù)示著診斷革命：它由Affmetrix公司推出,，能發(fā)現(xiàn)艾滋病毒中可能使病毒產(chǎn)生抗藥性的基岡變異體,。這種45美元的芯片正在20個醫(yī)療中心試用——該公司還出售12萬美元的掃描和解釋芯片光點的系統(tǒng)，它可以幫助醫(yī)生避免外出療效不大的處方,。 ????紐斯巴徹預(yù)測,，在價格方面，用于生物芯片治療重病癥要比傳統(tǒng)的診斷檢查昂貴得多,。他說,，計算醫(yī)療費用的人不應(yīng)抱怨，因為芯片將使治療費用減少——更不用說挽救生命了,。比如說,，經(jīng)診斷，幾年后你的前列腺會肥大,，醫(yī)生可能用基因芯片分析活體檢查細胞,，迅速確定是否可能產(chǎn)生癌變；如果有,，找出造成癌的基因缺陷——可能有數(shù)百個,。然后檢查其他幾十個基因以決定最有效的治療辦法，如影響身體分解抗癌藥速度的基因,。所有這些將使今天的腫瘤學(xué)就像瞎子摸象,。 ????給病人“確定基因類型”將根本改變藥物試驗和銷售的方式。新藥在臨床試驗失敗時,，往往對一部分患者會實際產(chǎn)生希望的反應(yīng),。這一點現(xiàn)在幾乎沒有什么關(guān)系——新藥沒有普遍的療效就擱置起來。但是當(dāng)芯片能發(fā)現(xiàn)使用效果好的病人時,，制藥公司應(yīng)能得到向那些病人出售的許可——標(biāo)箋上注明對哪些基因類型的人有效,。 ????確定基因類型可以為基因療法鋪平道路——矯正造成疾病的基因變異——并可能大大增加藥物的預(yù)防性使用。默克公司的卡斯基說：“我們已經(jīng)看到用藥物降低膽固醇可以推遲災(zāi)難性病變,。我們將來也許可以對狂郁癥,、精神分裂癥、糖尿病和其他疾病這樣做,?！彼赃@是另一個并不太遠的景象：你去做定期體檢，檢查基因類型,，拿回幾張使你在數(shù)年內(nèi)——如果不是永遠的話——不得病的處方,。 ????作為變化的工具,，生物芯片必須謹(jǐn)慎處理,。例如，它們可能被用來發(fā)現(xiàn)一系列“聰明美麗”的基因,，未來的基因庫可能向追求盡善盡美的父母提供這種基因,，作為體外受精的一部分嵌入他們自己的生殖細胞,。然而，如果Affmetrix公司最近的工作有什么提示的話,，那就是生物芯片知識給人們帶來的幸福將遠遠超過禍害,。 ????DNA芯片怎樣指導(dǎo)乳腺癌治療 ????美國每年有18萬以上的婦女被診斷患有乳腺癌。癌癥未擴散到淋巴結(jié)的人常常用手術(shù)治療就行了,。制止其他人的癌擴散需要強度較大的輔助治療,，如化療和放射性治療。這些治療并非對所有腫瘤都有好的效果,；到可以看清這一點時,，制止腫瘤致命性擴散的機會往往已經(jīng)失去。 ????一些新的研究成果表明,，醫(yī)生不久就能通過分析病人的基因迅速選擇最佳治療方案——至少可以排除沒有療效的方案,。指導(dǎo)這種生死決定的關(guān)鍵基因是稱為p53的基因。正常的p53基因使細胞在它們的DNA遭到無法彌補的損壞時自我摧毀,。但是,，當(dāng)p53基因自己受到傷害時，胡作非為的細胞就生存下去——這種缺陷現(xiàn)在被認為涉及到約60％的癌癥,。 ????最近的一項研究表明,，腫瘤細胞中的某些P53變異基因能使癌產(chǎn)生對阿霉素抵抗作用，阿霉素是一種普遍使用的化療藥,。雖然關(guān)于p53活動的許多情況還需要弄清,，但是用其他藥物和可能的放射性療法對有這種變異基因的乳腺癌患者進行治療，治愈的可能性比較大,。 ????Affymtrix公司正在制造用來分析癌癥患者p53基因的生物芯片,。芯片上密密麻麻排列著大約64000個小方格。每個小方格邊長是人頭發(fā)粗的一半,，包羅了千百萬個“DNA探子”——用以夾住特定的亞單位基因的分子鑷,。 ????要檢查反常的p53基因，把抽出的腫瘤細胞倒到生物芯片上,，探子捕捉特定的基因碎片,。芯片在激光下掃描，形成鮮艷的圖案,，就像右圖那樣,。由此產(chǎn)生的格局可以非常精確地揭示患者p53基因任何令人擔(dān)心的缺陷。 ????遺傳學(xué)的商業(yè)簡況 ????80年代初,，那些被稱為新生的默克公司的生物技術(shù)公司競相研究利用遺傳方式改變的微生物生產(chǎn)神奇的藥物,，但是奇跡沒有出現(xiàn)，甚至像遺傳技術(shù)公司這樣的主角最后也把大部分股份賣給了制藥公司。 ????現(xiàn)在新型生物技術(shù)——基因組學(xué)——使華爾街著迷,。從1993年在帕洛阿爾托的Incyte制藥公司成為這個領(lǐng)域第一家初次公開發(fā)售股票的公司以來,，8家領(lǐng)先的基因組學(xué)公司平均每年的股票價格上漲75％以上。股票飛漲看上去就像生物技術(shù)第一個浪潮時的情況,，然而基因組學(xué)公司是不同的一類公司,。 ????基因組學(xué)公司同傳統(tǒng)的生物技術(shù)公司不一樣，從一開始就把制藥業(yè)的大交易拿到手,。這減弱了它們近期的潛力，但是使它們更可能保持獨立,。萊曼兄弟公司的分析家馬修?默里說，這八家公司從公開發(fā)行股票中籌集到近5億美元,；與此同時,，它們與制藥業(yè)共簽訂了價值1?7億美元的交易,。馬里蘭州羅克維爾的人類基因組科學(xué)公司在1993年躍居首位，同史密斯克蘭-比徹姆公司簽訂了1.25億美元合同,。馬薩諸塞州坎布里奇Millermium制藥公司聲稱交易潛在價值達4.5億美元。 ????制藥公司竟相投資突出表明了基因組學(xué)的希望,。早期生物技術(shù)集中于很少的幾十個基因，而Incyte公司和其他公司現(xiàn)在利用計算機從基因中挑出數(shù)以千計用于治療的微生物,。國際性的人類基因組工程估計到2003年可以破譯所有10萬個基因,。Incyte公司的總經(jīng)理蘭迪?斯科特說,，這樣，“在今后五年,，我們將實現(xiàn)制藥業(yè)的所有目標(biāo)”,。他的邏輯是：藥物通過與我們的分子結(jié)合起作用，每個分子都有一種通過基因說明的圖案,，這種圖案不久就能破譯,。 ????大制藥公司熱衷基因組學(xué)還有一個原因：霍夫曼-拉羅歇公司負責(zé)全球研究的于爾根?德魯茲解釋說，競爭和對醫(yī)療開支的控制意味著制藥業(yè)在2000年以后將很難獲得利潤,。要保持10％的年增長率,，該行業(yè)50家最大的公司必須將新藥產(chǎn)量增加兩倍，而基因組學(xué)這一項也許就能使它成為可能,。 ????Hoffmann-La?Roche公司在基因組學(xué)方面有一部給人印象深刻的記錄。它在Incyte公司的幫助下,，從起代謝作用的關(guān)鍵蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)基因的數(shù)據(jù),。公司負責(zé)臨床前研究與發(fā)展的邁克爾?斯坦梅茨解釋，如果能發(fā)現(xiàn)只在,，比如說,，腫瘤細胞中活躍的基因，公司就可以制成專門消除腫瘤的藥,。同許多公司一樣，為了加快篩選過程,，公司把寶押在生物芯片上——它正在同Synteni公司和Affymetrix公司合作,。 ????Affymetrix公司是唯一上市的生物芯片制造公司。加利福尼來州森尼維爾的Hyseq公司說,，它準(zhǔn)備很快初次公開發(fā)售股票,。圣迭戈的Nanogen公司剛剛在私下籌集到2600萬美元。另一家新成立的公司——得克薩斯州伍德蘭茲的Genometrix公司——說它可能被收購,。風(fēng)險資本專家布魯克?拜爾斯說,，生物芯片同其他技術(shù)一起，正帶來一個“基因工業(yè)時代”,。他的克萊納-珀金斯-考菲爾德-拜爾斯公司在synteni公司和Naogen公司有股份,。默里估計，到2005年,，今天基因組學(xué)領(lǐng)域居于前列的公司將有一家或者幾家公司的市場價值可達到50億美元,，到2010年達到400億美元。但是哪一家公司?他現(xiàn)成的答案是：多在幾家基因公司下賭,。 ????生物芯片制造各顯神神通 ????要知道我們體內(nèi)的世界有多少被記載到生物芯片的玻璃方格盤上，你得當(dāng)一個分子,。 ????芯片方格盤上的每一個小小的方塊——Affymetrix公司生產(chǎn)的芯片上有100多萬塊——都帶有用以同某個特定的基因匹配的DNA“探子”,。把含有從人體細胞取出的基因碎片的液體倒到芯片上,，那些分子只停留在關(guān)系完全正確的地方。在激光的照射下,，它們發(fā)出光彩,，發(fā)光點的位置表明是哪基因,。 ????如果你是幸福的分子，下面看看如何為你制作合適的探子,。每個探子是一串20個左右稱為核苷的DNA小塊,，定為A、T,、G,、或者C，按確切的順序排列,。如果一個基因片的順序與一個探子的順序?qū)ι?，那就會像破成兩塊的盤子對在一起。如果分子不很匹配,，也能對起來,，但是結(jié)合得不那么緊,，光點不那么亮。 ????生物芯片也衡量基因的活動——得到更多有關(guān)一個人,，比如說，是否會得老年癡呆癥的線索,。并非每一個基因始終處于活躍狀態(tài)：制造消化酶的基因在胃細胞里很活躍,，但是在神經(jīng)細胞里處于休眠狀態(tài)?；蛱幱诨钴S狀態(tài)時,，它的DNA順序復(fù)印到稱為信使DNA的中介分子上，這些分子在生物芯片上很容易分類和衡量,。 ????在制造探子方面,，各家公司都在大顯神通。synteni公司和HYseq公司把細胞的DNA片搽到邊長為半英寸的玻璃方格上或者過濾紙上,。AffYmctrix公司則足從零外始制造探子,。它借用了半導(dǎo)體業(yè)的辦法，首先給玻璃片涂上對光敏感的化學(xué)材料,，阻止核苷粘住,。然后讓強光穿過像蠟紙那樣的罩子，照到芯片上,，以一種確定的格局去掉化學(xué)品,。下一步是用一種核苷。比如說C,，水沖洗芯片,。分子粘在起阻止作用的化學(xué)品被沖掉的地方,。 ????重復(fù)這一過程，以不同的格局加上第二層核苷,，比如說苷,。用不同的罩子進一步重復(fù)，造出無數(shù)以希望的核苷順序排列的探子——40次循環(huán)可以造出100萬個類型,。 ????每家公司郜想成為生物芯片領(lǐng)域的英特爾公司,，聲稱自己的DNA陣具有優(yōu)勢。Hyseq公司的技術(shù)是南斯拉夫的班子研究的,，它聲稱破譯DNA的速度最快。從斯坦福大學(xué)的研究中產(chǎn)生的Synteni公司聲稱它的芯片衡量細胞中基因活動最有效,。Affymetrix公司炫耀它能把大量探子塞到一張芯片上,，是唯一進入商業(yè)生產(chǎn)的公司,。 ????Technolgy?Mentors公司是圣何塞的一家咨詢公司，該公司的生物芯片專家馬克?斯凱納說,，新角色不久可能“以迅猛之勢出現(xiàn)”。Incyte制約公司尋求以另一種方式制造DNA陣,，采用噴墨打印機技術(shù)把探子噴到芯片上。 ????譯者：任美芬 相關(guān)稿件
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