在懷俄明州杰克遜霍爾的一個小實(shí)驗(yàn)室,，65歲的保爾·科克斯相信自己很快就能開發(fā)出一種有望預(yù)防阿爾茨海默病的療法。這種療法還適用于肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）以及一系列其他神經(jīng)退化性疾病,。應(yīng)指出的是，科克斯并非是一名神經(jīng)科學(xué)家,，也不是任何醫(yī)學(xué)學(xué)科的醫(yī)師,。他既不在大型醫(yī)藥公司上班，也不是學(xué)術(shù)醫(yī)療中心或政府實(shí)驗(yàn)室的雇員,。讓他萌發(fā)這一理念的領(lǐng)域與主流神經(jīng)病學(xué)的研究方向大相徑庭,，以至于人們會覺得他是不是瘋了或迷失了自我，或者兼而有之,。然而,，一些權(quán)威人士認(rèn)為他正在從事的事情可能存在非凡的意義，而且有可能會讓這個聽起來不切實(shí)際,、荒誕的故事成為最為重要的事件之一,。

這個不同尋常的故事始于人類植物學(xué)：也就是研究土著人在習(xí)俗和飲食中如何使用植物。顯然,，科克斯是一名人類植物學(xué)家,，而且從各方面來講是這個領(lǐng)域的佼佼者。他曾對我說：“跟我一塊穿越叢林會讓你感到不虛此行,?！彼男愿耖_朗，頭發(fā)灰白,，給人一種慵懶,、機(jī)智而又真誠的感覺。在不穿抓絨外衣的時候,，他總是打著俱樂部領(lǐng)帶,，穿著刻板的西服。但他怎么會和神經(jīng)病學(xué)結(jié)緣呢,？說道對神經(jīng)元（這些中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵細(xì)胞會因阿爾茨海默病和ALS退化或死亡）的研究,，科克斯將自己稱之為這一領(lǐng)域的膽小賭徒。他笑著說道：“一位同事說，我對神經(jīng)學(xué)科的了解跟神經(jīng)學(xué)家的配偶差不多,?！?/p>

不管怎么樣，人們會發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元正是科克斯和一群研究人員在其非營利性大腦化學(xué)實(shí)驗(yàn)室中研究的對象,。如果你剛好在今冬到訪杰克遜,，前門廊上方的卡通木雕——戴眼鏡的熊（自然還拿著一個燒杯）——能夠讓人們一眼認(rèn)出這個實(shí)驗(yàn)室。你可能還會瞧見一位富有的當(dāng)?shù)刭澲?，穿著?shí)驗(yàn)室的“意外新發(fā)現(xiàn)”（Serine Dipity）運(yùn)動衫,。這是有關(guān)絲氨酸的一個雙關(guān)語（Serine Dipity，這兩個詞合起來有“意外新發(fā)現(xiàn)”之意,，同時絲氨酸的英語為L-serine——譯者注）,，該氨基酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，同時還擁有很多功能,。這是本故事的第二個難解之處：如果科克斯和他的同事是正確的,，那么這些令人聞之色變的疾病的最佳預(yù)防藥物竟然是一種天然存在的蛋白質(zhì)基本構(gòu)成成分，而不是那些天價(jià)藥,。這將是一件多么不可思議,，但卻又異常美好的事情！

人們可以花53美元在亞馬遜上買到一公斤絲氨酸,。另一方面,，如果要獲得“意外新發(fā)現(xiàn)”運(yùn)動衫，則需要向科克斯實(shí)驗(yàn)室捐贈15萬美元,。這個價(jià)格又催生了這個神奇故事的第三個難解之處,。運(yùn)動衫的買家（也就是資助科克斯的富人們）似乎對科克斯創(chuàng)新的研究模式和其聲稱的療效充滿了信心。確實(shí),，我們可以說,，無論科克斯的理論是否能夠取得成功，但他倡導(dǎo)的這種醫(yī)療研究模式確實(shí)在逐漸深入人心,，甚至在一些傳統(tǒng)和精英學(xué)術(shù)圈內(nèi)亦是如此,。因此，如果科克斯和他的同事確實(shí)推動了有關(guān)阿爾茨海默,、ALS或任何其他神經(jīng)疾病的研究,，哪怕只是很小的一個進(jìn)步，那么它便有望為醫(yī)療研究文化帶來一個可以效仿的全新模式,。

總的來說,，上述內(nèi)容便是保爾·科克斯故事的看點(diǎn)。

數(shù)十年以來,，有一個難題一直困擾著研究人員：為什么關(guān)島的很大一部分查莫羅人都患上了罕見的ALS與阿爾海默茨混合病癥,？當(dāng)科克斯下決心解決這一難題時,，他萌發(fā)了對神經(jīng)退化研究的興趣。在科克斯看來,，這些人每一次享用其最可口的美味——奶煮蝙蝠（眼球,、翅膀等等）——都是在毒害自己。這是科克斯在16年前的觀點(diǎn),。自那之后,，科克斯一直在嘗試能否通過這一理論，最終找到某種治療腦部疾病的方法,。

科克斯的預(yù)算少的可憐,，但他集結(jié)了來自于不同學(xué)科的50名科學(xué)家，這些人相互分享了其還未發(fā)布的研究,，并讓科克斯的理論延伸至自己從未想過的多個領(lǐng)域,。在這個松散的團(tuán)隊(duì)中，科研人員的好奇心似乎在與日俱增,，而且沒有像學(xué)術(shù)研究中心和制藥實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家那樣為其研究人員設(shè)立各種條條框框,。邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Brain Endowment Bank負(fù)責(zé)人戴博拉·馬西說：“他十分有遠(yuǎn)見?！贝鞑├c科克斯共同合作開展了多項(xiàng)試驗(yàn)?！拔沂且幻麘岩烧撜?，但他聰明得無以復(fù)加。他開展這項(xiàng)研究的方式令人難以置信,?！眻F(tuán)隊(duì)成員指出，科克斯的“虛擬制藥公司”（他自己取的名字）所創(chuàng)建的這種模式比人們通常在全球領(lǐng)先制藥公司所看到的更具創(chuàng)新力,，更有助于有機(jī)增長,，而且更為關(guān)注病患。

然而,，在這場與阿爾茨海默病的較量中,，這些制藥公司輸?shù)煤軕K。美國食品與藥物監(jiān)督管理局（FDA）僅批準(zhǔn)了五種治療阿爾茨海默病的藥物,，而且這些藥物僅提供有限的短暫緩解,。盡管業(yè)界圍繞阿爾茨海默病的藥物開展了500多次臨床試驗(yàn)，但FDA自2003年以來便再也沒有批準(zhǔn)任何新藥,。僅在2018年,，阿斯利康、禮來,、強(qiáng)生,、默克,、武田和其他公司在這一領(lǐng)域所開展的臨床實(shí)驗(yàn)均因平庸的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)而夭折或不了了之，而且這些藥物都曾經(jīng)被各家公司寄予過厚望,。一些制藥巨頭,，例如輝瑞，則干脆退出了這一領(lǐng)域,。

上述一系列失敗都有什么共同之處,？大部分藥物都基于一個單一的理念——淀粉樣蛋白假說,，它虛構(gòu)了一種名為β-淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)碎片團(tuán)塊，并將其認(rèn)定為該病的元兇,，因?yàn)樵诿總€病患的大腦中都發(fā)現(xiàn)了這種淀粉樣蛋白,。（另一個標(biāo)識是存在tau蛋白神經(jīng)元纖維纏結(jié)。）淀粉樣蛋白理論源于數(shù)十年近乎完美的科學(xué)依據(jù),，而且相信這一理論的依然大有人在,。該理念認(rèn)為，如果消除大腦中的這些斑塊,，人們便可以減緩或逆轉(zhuǎn)這種疾病,。但有關(guān)這類疾病的科學(xué)理論并非只有這一種，而且將斑塊作為直接目標(biāo)最終可能并非是預(yù)防或治療阿爾茨海默病的最佳（或唯一）方式,。

然而,，數(shù)十年以來，大型制藥公司對于非主流理論并不是十分感興趣,。為了搶占這一年銷售額可能高達(dá)100億美元的巨額市場,，這些公司在這個單一理論上耗費(fèi)了數(shù)萬名科學(xué)家的人力和數(shù)百億美元，而且樂此不疲,，但都鎩羽而歸,。

我們第一次見面時，科克斯問道：“你知道人們對于瘋狂的定義嗎,？那就是一再重復(fù)做同樣的事情,，盡管得到的都是同樣的結(jié)果。每一次試驗(yàn)都得耗費(fèi)數(shù)十億美元,，每一次針對的仍是同一個目標(biāo),，沒有一次是奏效的。在我看來,，如果花了數(shù)十億美元之后沒有獲得成功,，我會說：‘不如試試別的方法?！?/p>

以下內(nèi)容可能勉強(qiáng)算是阿爾茨海默病領(lǐng)域的好消息：在經(jīng)歷了三十年的苦尋無方之后,，科學(xué)界可能最終開始認(rèn)真地考慮其他治療方式,。出現(xiàn)上述變化的一個跡象便是：《新英格蘭大腦醫(yī)學(xué)期刊》和《神經(jīng)科學(xué)前沿》這類頂級期刊都在呼吁重新審視這一“正統(tǒng)”的病理理論。（《新英格蘭大腦醫(yī)學(xué)期刊》社論作家寫道：“我們可能已經(jīng)非常接近淀粉樣蛋白假設(shè)的盡頭,，到了這個時候,，如果再有一兩次失敗經(jīng)歷，業(yè)界將不再重視并拋棄這一理論,?！保┝硪粋€跡象可能在于，有眾多的科學(xué)家都表示愿意探索這個來自于關(guān)島熱帶雨林的“無厘頭”理論,。

科克斯在閱讀《服務(wù)的召喚》一書時萌發(fā)了這一理念,，這本書的作者是羅伯特·科爾斯。2016年,，科克斯在杰克遜對我解釋說：“科爾斯寫道,，當(dāng)你的經(jīng)歷、興趣和才干與社會需求相交匯時,，你的耳畔便會響起社會的召喚,。”我們到訪了科克斯實(shí)驗(yàn)室附近提供食宿的門廳,。在與董事會開了7個小時的會議之后,，科克斯感到累了，一頭扎進(jìn)了一把翼椅,，黃色的法律文書頁面上潦草地寫滿了注釋,，他膝蓋上的夾子都快夾不住了。

他的母親在1985年因癌癥去世,，科爾斯的戰(zhàn)爭召喚為其在悲傷之余提供了繼續(xù)前行的道路,。因此他拿了幾張紙,，然后開始尋找其經(jīng)歷,、興趣和才干的交匯點(diǎn)。他回憶道：“我能夠流利地講幾種波利尼西亞語言,，也是一名海洋植被生物學(xué)家,，曾師從世界最偉大的人類植物學(xué)家。我真的希望能夠戰(zhàn)勝這一疾病,。如果我成為一名腫瘤醫(yī)師,，我便可以挽救數(shù)百人的生命。如果我可以發(fā)現(xiàn)一種新藥,，我可以幫助數(shù)千萬民眾,。但做到上述事情的概率有多大？好吧,，幾乎為零,。但為什么不嘗試一下呢,？”

在母親去世后兩個月，他和妻子芭芭拉以及三個孩子踏上了前往法萊阿盧波的旅程,，這是薩瓦伊島上的一個小村莊,，也是他們多年來時不時居住的地方。該島屬于薩摩亞群島,。資金來源于里根總統(tǒng)頒發(fā)的“1985年美國總統(tǒng)青年學(xué)者獎”,。

科克斯并未在薩摩亞發(fā)現(xiàn)癌癥治療方法。然而,，他倒是在當(dāng)?shù)厝擞糜谘心ニ幐嗟臉淦ぶ邪l(fā)現(xiàn)了一種物質(zhì),，科克斯覺得這種物質(zhì)具有抗艾滋病的效用。（他隨后將這種化合物授予美國艾滋病研究聯(lián)盟,，但該物質(zhì)從未被開發(fā)成藥物,。）他還從中促成了一項(xiàng)協(xié)議，幫助拯救了3萬英畝的薩摩亞熱帶雨林,，后者是眾多原生物種的家園,，包括薩摩亞狐蝠，一種能飛的狐貍,，屬于蝙蝠科,，其翼展寬度接近3英尺?？瓶怂购筒柯涫最I(lǐng)福易歐諾·瑟尼歐因熱帶雨林保護(hù)協(xié)議被授予“戈德曼環(huán)境獎”,。

科克斯對蝙蝠的興趣讓他來到了關(guān)島,，也讓他開始關(guān)注查莫羅人口中的神秘疾病lytico-bodig,。在二戰(zhàn)后，查莫羅患神經(jīng)退化疾病相關(guān)病癥的概率是全球其他地區(qū)民眾的100倍,，例如ALS,、阿爾茨海默病和帕金森綜合征，癥狀包括吐詞不清,、面癱,、運(yùn)動技能喪失、無法移動和癡呆,?？茖W(xué)家認(rèn)為這群人可能含有解開神經(jīng)退化疾病謎團(tuán)的重要線索，并圍繞其建立了數(shù)個理論,。有些科學(xué)家將目標(biāo)瞄向了一種在當(dāng)?shù)靥K鐵種子中找到的毒素,。這種毒素稱之為BMAA，在實(shí)驗(yàn)室測試中能夠殺死神經(jīng)細(xì)胞,，而且猴子服用后會出現(xiàn)lytico-bodig病的癥狀,。查莫羅人會對蘇鐵種子進(jìn)行徹底的清理,，然后將其磨成粉，并用于制作像墨西哥餅的當(dāng)?shù)厥澄?。但隨后的研究顯示,，人體每月必需得徹底消化一噸的蘇鐵籽粉，才能產(chǎn)生毒副作用,，因此其宣稱的BMAA與神經(jīng)退化疾病之間的關(guān)聯(lián)便逐漸失去了人們的支持,。

科克斯通過人類植物學(xué)的視角來研究這一謎團(tuán)，也就是通過其文化,，而不是在臨床來審視查莫羅人,。他說：“我們發(fā)現(xiàn)，狐蝠是他們整個飲食文化中最為重要的食物,。他們將自己看作是狐蝠獵手,。一名村里的老者對我說：‘出乎人們意料的是，無論你出價(jià)再高,，我們都不會出售狐蝠,。如果我有一只的話，我會鎖上門,，關(guān)上窗,，然后在烹飪后吃掉，而其他人可能會為了分一杯羹而破門而入,?！?/p>

科克斯認(rèn)為，這類飲食偏好可能就是導(dǎo)致當(dāng)?shù)厝嘶糽ytico-bodig的原因,。其中一個證據(jù)在于,，只有老一輩的查莫羅人會患這種病。在他們的獵殺下,，這種野生蝙蝠已經(jīng)絕種,。在成長期間未吃過這些狐蝠的年輕一輩查莫羅人則沒有患病。第二個證據(jù)在于,，關(guān)島蝙蝠靠蘇鐵種子為生,?？瓶怂拐J(rèn)為,，由于BMAA（或其他有毒物質(zhì)）會隨著時間的推移在蝙蝠脂肪中堆積和強(qiáng)化，那么每一碗蝙蝠湯都是有毒的,。2002年,，他與已故的神經(jīng)病學(xué)專家、《清醒》和《錯把太太當(dāng)帽子的人》等書的作者奧利佛·薩克斯,，在《神經(jīng)學(xué)》期刊上共同發(fā)表了一篇論文,，闡述了這一理論,。

在接下來的兩年中，科克斯與另一位蝙蝠愛好者,、生物學(xué)家桑德拉·班納克,，以及加拿大化學(xué)家蘇珊·莫奇，對其論文進(jìn)行了論證,。在《神經(jīng)學(xué)》期刊上,，他們稱在博物館的蝙蝠標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了超高濃度的BMAA。他們后續(xù)還發(fā)現(xiàn)死于lytico-bodig 的查莫羅人腦組織中也存在BMAA,。此外值得注意的是,，加拿大阿爾茨海默病死者的大腦中亦發(fā)現(xiàn)了這種物質(zhì)。（與此同時,，死于其他疾病的查莫羅人和加拿大人的大腦中并不含有這種毒素,。）該團(tuán)隊(duì)甚至獲得了一個新發(fā)現(xiàn)，似乎能夠?qū)ytico-bodig與全球腦疾病聯(lián)系起來,。蘇鐵通過一種奇怪的珊瑚蟲狀氣根來吸收養(yǎng)分,。科克斯發(fā)現(xiàn),，這些根中存在著地球上最古老的一種生物——藍(lán)藻細(xì)菌,。

藍(lán)藻菌通常被人們稱作藍(lán)綠藻，廣泛分布于海洋,、湖泊,、水洼和池塘中，甚至是科威特和亞利桑那州的沙漠之下,。藍(lán)藻菌擁有多種毒素,，包括BMAA。查莫羅人只不過是食用了超大劑量的毒素,，而所有人也是無時無刻不暴露在這一毒素當(dāng)中,。如果科克斯是正確的，全球任何粘稠的綠色水體都可能含有神經(jīng)疾病的潛在致病原,。他說：“有點(diǎn)像凝視深淵的感覺,。”

除了開展這一初步研究之外,，科克斯在白天還從事著另外一份工作：美國國家熱帶植物園主任,，該機(jī)構(gòu)是國會授權(quán)用于研究和保護(hù)的5個獨(dú)立保護(hù)區(qū)，位于夏威夷州和佛羅里達(dá)州,?？瓶怂箷皶r向其雇主通報(bào)調(diào)查進(jìn)展，而最終，在退休投行家道格·肯尼擔(dān)任植物園董事會主席后,，道格認(rèn)為科克斯應(yīng)繼續(xù)開展這一研究,。肯尼對我說：“保羅擔(dān)任植物園的主任沒有問題,。但花時間來思考由誰來負(fù)責(zé)旱金蓮生長地塊不應(yīng)該是這位偉大科學(xué)家該做的事情,。”

肯尼和一群好友,，包括強(qiáng)生的全球消費(fèi)產(chǎn)品部門前任執(zhí)行副總裁比爾·伊根,，對科克斯說，他們將出資設(shè)立一個實(shí)驗(yàn)室,，供科克斯研究其理論——BMAA毒素與神經(jīng)疾病之間的關(guān)聯(lián),。他們不會用制藥公司和學(xué)術(shù)實(shí)驗(yàn)室通常使用的條條框框來限制這個實(shí)驗(yàn)室?？瓶怂购推溲芯咳藛T可以自行決定開展何種實(shí)驗(yàn),，他們只需開口便可獲得新設(shè)備，而且董事會或科克斯對于商業(yè)回報(bào)沒有要求,。作為回報(bào),，科學(xué)家必須確保其研究效率。實(shí)驗(yàn)室于2006年設(shè)立,，年預(yù)算約為250萬美元,。

肯尼、伊根和其他初期資助人并非是唯一一批對科克斯的關(guān)島謎團(tuán)感興趣的人,?？瓶怂故且粋€擅長講故事的人，在哈佛,，它曾因論文撰寫而兩次獲得知名的“鮑德因獎”（其他贏家包括拉爾夫·沃爾多·艾默生和約翰·烏普迪克）,。與此同時，科克斯在社會上也是小有名氣,，包括登陸《時代》雜志,，他被該雜志收錄進(jìn)入了由11名人士組成的“醫(yī)藥英雄”榜單。早些時候,，科學(xué)家們會指責(zé)科克斯采用的方法模棱兩可,，而且科學(xué)依據(jù)存在問題，批評家會也會隨聲附和,。有人曾在2005年向《紐約客》雜志透露：“每一次[他]獲得獎項(xiàng)或出現(xiàn)有關(guān)他的重要事跡,，我們都只是逢迎拍馬。我曾嘗試就這篇故事聯(lián)系多個他的評論家,，但沒有人回復(fù)我的郵件和電話,。”

科克斯從哈佛大學(xué)拿到了生物學(xué)博士學(xué)位,，從楊百翰大學(xué)拿到了植物學(xué)和哲學(xué)學(xué)士學(xué)位,。他坦然接受了這些懷疑論，甚至對此表示歡迎,。懷疑和嘲笑對于科學(xué)家來說是一面很好的鏡子,，它在提醒科學(xué)家不要陷入自身的理念和確定性當(dāng)中：“作為學(xué)者和科學(xué)家，我有必要掌握自身知識的輪廓圖,?！彼麑ξ艺f道?！巴瑯?，我也有必要掌握自身所缺知識的輪廓圖。然而,，擁有未知知識的輪廓圖也是同樣重要,。”

在開展BMAA科研的過程中,，他開始招募那些能填補(bǔ)自身眾多知識空白的科學(xué)家,。他最初招募的是斯德哥爾摩卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)學(xué)家。自那之后,，他對我說：“我曾經(jīng)到訪了十幾個國家的28個實(shí)驗(yàn)室,，并對50多名科學(xué)家講述了同一番話：‘嗨，可否放下你目前的工作,，幫助我們解決阿爾茨海默病和ALS難題,。’”

據(jù)稱,，他是一位很有說服力的人,。澳大利亞分子生物學(xué)家瑞奇·鄧祿普說：“2008年，他來到悉尼與我們見面,?！笨瓶怂挂恢痹噲D了解BMAA在大腦中的致病機(jī)理。他認(rèn)為,，這種毒素潛入了蛋白質(zhì)鏈,，取代了20種標(biāo)準(zhǔn)氨基酸中的一種氨基酸，從而引發(fā)蛋白的錯誤折疊,，繼而導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡,。然而他并不清楚毒素到底取代了哪一種氨基酸，但他曾懷疑是谷氨酸這種重要的神經(jīng)遞質(zhì),。鄧祿普和她當(dāng)時的老板肯·羅杰斯是這類蛋白質(zhì)錯誤插入方面的專家,，因此科克斯請求他們對此進(jìn)行調(diào)查,。鄧祿普說：“當(dāng)他講述有關(guān)關(guān)島和奧利弗·薩克斯以及查莫羅人和藍(lán)藻菌的故事時，我們都被深深吸引住了,，又怎么會忍心拒絕這個項(xiàng)目,，不是嗎？這是一個終極科學(xué)偵探故事,。在我們看來是,。”事實(shí)證明,，她和羅杰斯所開展的研究有著至關(guān)重要的意義,，而且證明科克斯是錯誤的。BMAA取代的是絲氨酸,，不是谷氨酸,。羅杰斯和鄧祿普為科克斯提供了一個應(yīng)對這種毒素的可行方法。鄧祿普最終前往杰克遜加入了科克斯的實(shí)驗(yàn)室,，而羅杰斯如今是悉尼科技大學(xué)一個實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人,。

分子生物學(xué)家瑞奇·鄧祿普（右）與同事桑德拉·班納克在杰克遜霍爾的大腦化學(xué)實(shí)驗(yàn)室討論問題。圖片來源：Theo Stroomer for Fortune Magazine

科克斯是這個團(tuán)體的團(tuán)長,、主持人,、宣傳員和接線員。他說,，自己每周都會與少數(shù)或兩名科學(xué)家通郵件或進(jìn)行電話溝通,，了解新研究、建議新的研究方向,，并將他們介紹給團(tuán)隊(duì)中的其他人員,。這個團(tuán)隊(duì)每年碰面一次，通常是在杰克遜,，但有時候也會選擇約翰內(nèi)斯堡或斯德哥爾摩這樣的地方,。海洋生物學(xué)家拉里·布蘭德對我說：“我們都專注于不同的領(lǐng)域，也會公布我們的成果,，然后試圖將所有節(jié)點(diǎn)連接起來,，從藍(lán)藻菌爆發(fā)起因和醫(yī)學(xué)問題，一直到可能的預(yù)防和治療方式,?！钡靡嬗谶@些合作，布蘭德的研究不斷向前發(fā)展,。10年前,，當(dāng)他首次加入這個團(tuán)隊(duì)時，布蘭德正在研究佛羅里達(dá)州常見的藍(lán)藻菌大規(guī)模爆發(fā)的起因,。如今,，他正試圖弄清楚有多少BMAA通過身處藍(lán)藻菌爆發(fā)環(huán)境的螃蟹,、蝦和其他海洋生物進(jìn)入了食物鏈。布蘭德對我說：“保爾是一位有著文藝復(fù)興精神的人士,，他對很多領(lǐng)域都有著深入的了解,，而且很擅長將不同的線索關(guān)聯(lián)起來?！?/font>

新罕不什爾州漢諾威達(dá)特茅斯-黑齊科克醫(yī)療中心阿爾茨海默病診所負(fù)責(zé)人神經(jīng)學(xué)家阿萊克桑德拉·斯塔克去年10月參加了其首次碰面會,。她說：“所有這些才華橫溢的人士匯聚一堂,，討論自身有關(guān)BMAA和藍(lán)藻菌方面的研究,，內(nèi)容包括斑馬魚，不同種類蝴蝶攜帶的藍(lán)藻菌,，在藍(lán)藻菌上發(fā)現(xiàn)的所有不同毒素,，橫跨科學(xué)的各個領(lǐng)域，簡直是酷到離譜,?！?/font>

在科學(xué)期刊中，科克斯自身的研究已被其他研究人員引用了1.2萬多次,。但正是因?yàn)榈靡嬗谡麄€團(tuán)體的努力,，科克斯最初對查莫羅人的想法才得以轉(zhuǎn)化為對廣泛領(lǐng)域的研究：

• 在瑞典，神經(jīng)藥理學(xué)家伊娃·布里特伯發(fā)現(xiàn),，嚙齒動物在攝入高劑量的BMAA之后會出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)和行為失常,，但只有其在成年之后才會出現(xiàn)這一現(xiàn)象，類似于人類阿爾茨海默病患者的潛伏期,。

• 達(dá)特茅斯神經(jīng)學(xué)家艾利嘉·斯德摩爾在新英格蘭出現(xiàn)藍(lán)藻菌爆發(fā)的某些湖中發(fā)現(xiàn)了ALS流行病學(xué)集群,。

• ALS專家沃爾特·布拉德利與科克斯一道拜訪了卡塔爾，他們在那里的沙漠地殼下面發(fā)現(xiàn)了大量富含BMAA的藍(lán)綠藻,。他們認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋為什么1991年參與沙漠風(fēng)暴行動的美國退伍軍人會出現(xiàn)ALS病患激增的現(xiàn)象,。他們隨后又在亞利桑那州和猶他州的沙漠地殼之下發(fā)現(xiàn)了藍(lán)藻菌。

• 藻類生物學(xué)家拉里·布蘭德發(fā)現(xiàn),，人們通常食用的佛羅里達(dá)州海中的某些藍(lán)蟹含有的BMAA濃度與關(guān)島的蝙蝠相當(dāng),。布蘭德對我說，“如果BMAA是一種人工合成的化學(xué)物質(zhì),，我認(rèn)為我們絕不會允許將其加入食物中,。”

• 克利夫蘭診所神經(jīng)學(xué)家埃里克·皮歐羅在俄亥俄州靠近伊利湖的西北角發(fā)現(xiàn)了1000例ALS病患,，而伊利湖則遭到了BMAA和多種其他神經(jīng)毒素的污染,。

所有這些研究也為其他科學(xué)家?guī)砹遂`感。例如,，一支挪威團(tuán)隊(duì)研究了BMAA對斑馬魚蛋白質(zhì)的影響,。在加拿大,，研究人員發(fā)現(xiàn)，隨著藍(lán)藻菌的死亡,，藍(lán)藻爆發(fā)會釋放BMAA,。2016年，中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn),，注射了BMAA的老鼠出現(xiàn)了類似于ALS的癥狀,。

盡管獲得了上述發(fā)現(xiàn)，但團(tuán)隊(duì)的工作還遠(yuǎn)未成為被人們認(rèn)可的科學(xué),。北卡州三角研究園美國環(huán)保署實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家在2017年對BMAA進(jìn)行了學(xué)術(shù)論證,，其結(jié)果顯示，有關(guān)BMAA與神經(jīng)退化性疾病之間因果關(guān)系的假設(shè)無法得到現(xiàn)有數(shù)據(jù)的支持,。

科克斯并未因此而沮喪,，他將杰克遜實(shí)驗(yàn)室的注意力轉(zhuǎn)向了絲氨酸，他認(rèn)為這種物質(zhì)能夠大幅延緩阿爾茨海默病的發(fā)病及其癥狀的發(fā)展,。FDA此前已批準(zhǔn)將絲氨酸用作一種安全的膳食補(bǔ)充,，而且醫(yī)生有時會將其用于治療慢性疲勞癥?？瓶怂箞F(tuán)隊(duì)認(rèn)為絲氨酸可能扮演著神經(jīng)保護(hù)者的角色,。

當(dāng)我在紐約市遇到科克斯時，他迫不及待地分享了實(shí)驗(yàn)室新公布的發(fā)現(xiàn),，涉及絲氨酸在細(xì)胞層面所發(fā)揮的作用,。我們在沉悶的時代廣場酒店邊聊邊共進(jìn)早餐，他在與資助人見面或陪伴妻子芭芭拉看百老匯時會經(jīng)常光顧這家酒店,?？瓶怂拐f：“我們?nèi)缃駥z氨酸有了驚人的發(fā)現(xiàn)，它似乎能夠保護(hù)神經(jīng)免受幾乎所有可能的蛋白錯誤折疊,。它實(shí)質(zhì)上能夠啟動大腦中的某個機(jī)制,，后者負(fù)責(zé)尋找未折疊的蛋白質(zhì)，并迅速地對其采取行動,?！?/font>

對于科克斯來說，有關(guān)絲氨酸潛力最強(qiáng)有力的證明便是他于2016年與邁阿密大學(xué)的馬西在英屬維京群島圣基茨開展的研究,。當(dāng)?shù)匾患覄游镅芯克膱F(tuán)隊(duì)在給黑長尾猴食用的香蕉中添加了BMAA或絲氨酸或同時添加這兩種物質(zhì),，這些猴子含有一種科學(xué)界認(rèn)為能夠提升人類患阿爾茨海默病概率的基因。（控制組喂食的是添加了米粉的香蕉,。）研究發(fā)現(xiàn),，喂食BMAA的猴子出現(xiàn)了阿爾茨海默病病患常見的斑塊和纏結(jié)；但在同時喂食BMAA和絲氨酸的組別中,，猴子腦組織出現(xiàn)纏結(jié)的比例則低出80%到90%,。這一結(jié)果讓馬西和科克斯大吃一驚,，因此他們在另外140只黑長尾猴中重復(fù)了這一實(shí)驗(yàn)，獲得了類似的結(jié)果,。他們將這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表于《皇家學(xué)會報(bào)告》,。

2017年年初，科克斯公布了一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果,，在這一實(shí)驗(yàn)中,，ALS病患服用了不同劑量的絲氨酸。由舊金山和鳳凰城獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室開展的一期實(shí)驗(yàn)再次顯示,，絲氨酸對于人類來說是安全的,。發(fā)布于權(quán)威ALS期刊的論文提到了一個非常誘人的數(shù)據(jù)。按ALSFRS-R這一廣泛使用的指標(biāo)來衡量,，服用最高絲氨酸劑量（30毫克/天）的四名病人的病癥進(jìn)程減緩了85%,。由于該案例中的病患數(shù)量很少,，因此這一發(fā)現(xiàn)并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。然而，如果進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛟俅沃噩F(xiàn)類似的比例,，那么絲氨酸在減緩這類疾病方面的療效比現(xiàn)有的任何藥物都要好,，并有望延長病患的生命。（ALS病患在確診后的平均壽命只有兩年半,。）

雖然這種“如果”十分誘人,，但也很危險(xiǎn)，特別是其背后所存在的一廂情愿可能會讓人們忽視科學(xué)中的自我欺騙或存在已久的盲區(qū),。因此對于絲氨酸猜想,，我們至少應(yīng)在明年通過不同的方式再多獲取一些證據(jù)。屆時,，新罕不什爾州漢諾威目前圍繞這一領(lǐng)域開展的多個臨床實(shí)驗(yàn)將接近尾聲,。達(dá)特茅斯的艾利嘉·斯德摩爾則負(fù)責(zé)開展ALS病患的二期實(shí)驗(yàn)，這些患者每天服用30克的絲氨酸,，而他的同事阿萊克桑德拉·斯塔克正在負(fù)責(zé)阿爾茨海默病病患二期實(shí)驗(yàn),，這些病患也在服用同樣的劑量。39歲的斯塔克自2011年在北卡州大學(xué)從事神經(jīng)學(xué)研究時便開始接觸阿爾茨海默病病患,。她說：“最終,，我們將在10年之內(nèi)開發(fā)出一種能夠減緩阿爾茨海默病的有效方式，只不過該病的治愈如今看起來依然遙不可及,?！?/font>

科克斯對我說：“這便是我們的觀點(diǎn)。我們認(rèn)為長期暴露于BMAA環(huán)境中是形成ALS和阿爾茨海默病的一個風(fēng)險(xiǎn)因素,。就像煙草和肺癌之間的關(guān)系一樣：如果你吸煙,，你可能不會得肺癌,，如果你不吸煙，你仍有可能得肺癌,。借助絲氨酸,，我們有可能大幅度降低這類疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。絲氨酸很便宜,，而且十分安全,，因此它可能成為此類疾病預(yù)防的首選物質(zhì)。如果研究獲得成功,，我們可能會向所有在未來具有此類疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的人提供絲氨酸,。”

然后他說：“培根里面含有大量的絲氨酸,。難道我沒說過嗎,？”

在2002年之前，當(dāng)科克斯和薩克斯最初提出其關(guān)島理論時,，首要制藥公司正在如火如荼地斥巨資共同押注淀粉樣蛋白假說,。這個理論至少有一部分源自于100多年之前。1906年,，阿羅伊斯·阿爾茨海默想檢查女性大腦時發(fā)現(xiàn)了斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)（蛋白質(zhì)纖維纏結(jié),，可能會影響神經(jīng)元的正常功能）。這是一位患有癡呆癥的婦女,，死于51歲,。這些斑塊和纏結(jié)便成為了該病的病理成因，而這一病癥也因此而采用了阿爾茨海默的名字來命名,。在上個世紀(jì)80年代中期,，研究人員發(fā)現(xiàn)了淀粉樣蛋白源自于斑塊中蛋白的錯誤折疊，而tau則是纏結(jié)中錯誤折疊的蛋白,。在80年代末期,，很多科學(xué)家得出結(jié)論，淀粉樣蛋白的累積是阿爾茨海默病的主要成因,。

很多業(yè)界人士（可能甚至是大多數(shù)）依然認(rèn)為它就是這類疾病的致病機(jī)理,，而且還認(rèn)為這些針對斑塊的藥品的失敗只不過是運(yùn)氣不濟(jì)罷了。有的人還將其歸咎于臨床實(shí)驗(yàn)流程存在缺陷,，以至于未能完全查明藥物的有益效用,。有的人認(rèn)為藥物的劑量用錯了，或病患的患病時日過長,，不再適用該藥,。禮來制藥公司的首席科學(xué)官丹尼爾斯·科弗隆斯基對我說：“淀粉樣蛋白假說的證據(jù)不斷得到鞏固，其中存在非常有力的基因證據(jù)，而且成像證據(jù)明確顯示,，淀粉樣蛋白在癥狀出現(xiàn)前數(shù)年便已存在,。如果你的大腦中存在淀粉樣蛋白，那么你就有可能患阿爾茨海默病,。如果沒有的話,，就不會患?！?/font>

然而,，其他一些人在看到同樣的數(shù)據(jù)點(diǎn)（無效試驗(yàn)所耗費(fèi)的數(shù)萬億美元的開支、無數(shù)小時的人力和數(shù)萬名病患）之后,，他們認(rèn)為問題出在藥物開發(fā)流程方面,，而且始于學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)?！栋柎暮Ｄc癡呆癥》行業(yè)期刊主編扎文·卡查特利安在其中一次長篇電話會議期間說：“問題在于科研的執(zhí)行和資助方式,。從事這方面研究的人大多都是遵循這一假說的人。為了獲得持續(xù)的支持,，科學(xué)家必須遵循當(dāng)前的假說,。所有投資方都說自己十分重視科學(xué)家個人或不同見解，但沒有人會給這類人提供資助,，因?yàn)樗麄冋J(rèn)為這是一個碰運(yùn)氣的游戲,?！痹脑鴪?zhí)掌全美衛(wèi)生研究所的阿爾茨海默病研究,。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在科研大學(xué)授予科學(xué)家政府資金的專家組中,，評估人員通常對保守項(xiàng)目的打分比那些突破性嘗試項(xiàng)目更高,。

企業(yè)在這一領(lǐng)域也是十分謹(jǐn)慎。嘗試將藥物從發(fā)現(xiàn)階段推向批準(zhǔn)申請階段的各大制藥公司面臨著令人生畏的昂貴流程,。根據(jù)美國食品與藥物管理局的規(guī)定,，制藥公司在發(fā)現(xiàn)某種分子可能具有治療某種疾病的潛力之后，必須開展第一階段臨床試驗(yàn)（測試其安全性）,，至少一次二期試驗(yàn)（確定其潛在功效）以及一項(xiàng)大規(guī)模的三期臨床試驗(yàn)（通常涉及跟蹤數(shù)千名病患兩年或以上的時間）,，來檢測其化合物，以證實(shí)其針對廣泛市場的效果和安全性,。這一流程可能會耗費(fèi)十年甚至是二十年的時間,，以及數(shù)億美元或更多的成本。絕大多數(shù)進(jìn)入測試的化合物均未能通過這些測試,。

保爾·科克斯博士在懷俄明州杰克遜霍爾附近的大提頓國家公園留影,，2018年10月24日。圖片來源：Theo Stroomer for Fortune Magazine

你可能和很多人一樣,，認(rèn)為這個機(jī)制是有效的,，不安全的藥物不大可能通過所有這些測試,。然而，時間和費(fèi)用會打消創(chuàng)新的積極性,。各大制藥公司寧愿花錢對現(xiàn)有療法進(jìn)行小幅改善,，而不是豪賭非傳統(tǒng)的藥物。一再的失敗會加劇公司放棄新藥探索的念頭：美國國立衛(wèi)生研究院官方臨床試驗(yàn)注冊門戶網(wǎng)站ClinicalTrials.gov公布的數(shù)據(jù)顯示：處于活躍狀態(tài)的阿爾茨海默病研究在美國僅有215個,，但有近7000個癌癥研究活動,，而且隨之出現(xiàn)的各類療法成功地降低了年齡調(diào)整后死亡率。

大型醫(yī)藥公司有關(guān)阿爾茨海默病令人生畏的正統(tǒng)致病理論帶來了高昂的成本,。艾伯維發(fā)育神經(jīng)科學(xué)業(yè)務(wù)副總裁麥克·戈?duì)柕卤硎荆骸案鞔蠊疽呀?jīng)耗費(fèi)了數(shù)十億美元,，對一些毫無療效的藥品進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。這里存在一個機(jī)會成本,，你在某個項(xiàng)目耗費(fèi)的所有成本無法投入另一個項(xiàng)目,。”他繼續(xù)說道：“新藥發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目已經(jīng)終止,。專長也因此丟失了,。一些在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域有著優(yōu)異醫(yī)藥研制記錄的大型公司已經(jīng)離開了這一領(lǐng)域?！?/p>

由于將大部分精力放在了淀粉樣蛋白理論之上,，大型制藥公司忽略了其他可能更有前途的理論。例如,，它們很少關(guān)注tau蛋白,，盡管最近的研究表明，tau蛋白在預(yù)測阿爾茨海默病癥即將對病患造成嚴(yán)重影響方面,，比淀粉樣蛋白更具有代表性,。在19個如今已進(jìn)入阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)三期的病癥緩解藥物中，有10個的目標(biāo)是淀粉樣蛋白,，僅有兩個針對tau（不過如今還有其他有關(guān)tau的研究正處于二期實(shí)驗(yàn)）,。

在缺乏治療的情況下，阿爾茨海默病患數(shù)量將飆升,。阿爾茨海默協(xié)會稱,，全球當(dāng)前患病人數(shù)達(dá)到了4700萬，這個數(shù)字到2050年可能會達(dá)到1.41億,。僅在美國,，每年用于照顧當(dāng)前570萬名患者的財(cái)政成本便達(dá)到了令人咂舌的2770億美元。在本世紀(jì)中葉,，美國人在阿爾茨海默病方面的年花費(fèi)可能會達(dá)到1.1萬億美元,，這對于已然步履蹣跚的醫(yī)療系統(tǒng)來說無疑是雪上加霜。

當(dāng)然，最高昂的代價(jià)在于,，我們當(dāng)前對阿爾茨海默病的治療較20年前沒有什么進(jìn)展,。對于眾多患者來說，阿爾茨海默病依然是一種令人生不如死的疾病,。85歲以上老人患此疾病的概率為50%,，而且由于阿爾茨海默病患無法獲得新的記憶，它就像是對人生經(jīng)歷的提前終止,，而人們本應(yīng)通過晚年的經(jīng)歷獲得某種人生的感悟,。《阿爾茨海默與癡呆癥》期刊編輯卡查特利安說：“如果人們把它當(dāng)做一種公共健康問題,，例如我們是否幫助降低了病患的殘障發(fā)生率,，那么我們沒有取得任何進(jìn)展?！弊员臼兰o(jì)伊始,，心臟病、中風(fēng)和艾滋病的年死亡率已經(jīng)有所下降,。但阿爾茨海默病的年死亡率卻增長了89%,。有人在我寫這篇報(bào)道時對我說：“沒有人能夠從阿爾茨海默病中活下來?！?/p>

無論保爾·科克斯新奇古怪的理論最終會催生什么樣的結(jié)果,，但我們難以忽視其大眾化的國際團(tuán)體科研模式。與制藥行業(yè)各自為政,、保守的模式相比,，這種研究模式更加靈活、響應(yīng)速度更快,、更能激發(fā)人們的好奇心,，而且團(tuán)隊(duì)成員在合作過程中也更加謙恭。不言而喻的是,，來自于不同學(xué)科、公司和國家的科學(xué)家之間更好地開展合作對于解決這類古老的生物謎團(tuán)至關(guān)重要,?？ú樘乩矊ξ艺f：“我們獲得了很多令人振奮的證據(jù)。但它們之間都是孤立的,，而且我們沒有將它們關(guān)聯(lián)起來,。這種能夠?qū)⑸铩⒒?、藥理學(xué),、精神病學(xué)甚至物理和化學(xué)的觀點(diǎn)結(jié)合起來的模式，正是解決這種棘手問題——減少癡呆癥造成的殘障問題——所需的模式。我們無需對科克斯理念的好壞進(jìn)行判斷,，但他創(chuàng)建的這種流程十分重要,。”

加州大學(xué)洛杉磯分校格芬醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)家,、《阿爾茨海默病的盡頭》一書的作者戴爾·布雷德森亦贊同這一觀點(diǎn),，他對我說：“保爾的工作令人振奮，第一步,，他找到了一種致病因——BMAA,。第二步，弄清楚如何應(yīng)對這種致病因,，他使用的是絲氨酸,。”與科克斯一樣,，布雷德森認(rèn)為,，阿爾茨海默病病患大腦中的淀粉樣蛋白斑塊是該疾病的癥狀，而不是起因,。

事實(shí)上,，大腦化學(xué)實(shí)驗(yàn)室穩(wěn)健、不斷積累的科學(xué)理論長期以來已成為學(xué)術(shù)期刊關(guān)注的焦點(diǎn),，因此對于某些人來說,，這一點(diǎn)已經(jīng)成為了見怪不怪的事情。物理學(xué)家,、作者安德魯·威爾精辟地概括了這一現(xiàn)象：“科克斯的工作目前與主流科研之間的區(qū)別正在縮小,。”

無論區(qū)別是大是小,，這位奔波于全球各地的人類植物學(xué)家似乎總是那么遙不可及,。我與科克斯在杰克遜曾長時間閑聊了數(shù)次，有一次他對我說：“我的足跡已遍布那些已知的神經(jīng)疾病發(fā)病率有所上升的地區(qū),。然后有一天我想,，‘為什么不去拜訪一下那些沒有任何阿爾茨海默病或ALS病例的地區(qū)？’這些地區(qū)都在哪,？世界上肯定存在一些地區(qū),，那里的人們有著完整的運(yùn)動神經(jīng)元系統(tǒng)，這意味著他們可以一直活到老,。因此我們?nèi)チ巳毡镜囊粋€村落,，那里住著全球最高壽的老人?！?/p>

大宜味村是一個孤立的村落,，人口不到4000,，位于沖繩縣國頭郡，也就是該島的北邊,。大宜味村標(biāo)榜自己是長壽村,。世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，它的單位人口百歲老人數(shù)量最多,。大批研究人員和記者都曾到訪這個村落,，探尋健康長壽的秘訣。他們發(fā)現(xiàn)了數(shù)個因素：長年運(yùn)動,、親密無間的社區(qū),、帶有母系氏族特征的社會以及富含豆腐和紅薯的飲食。

科克斯已先后6次到訪大宜味村,。他說：“這些人太令人震驚了,。我當(dāng)時對他們進(jìn)行了采訪，并提到‘請講講戰(zhàn)爭時候的事情,?！?/p>

“哪一場戰(zhàn)爭？”他們問道,。

“世界大戰(zhàn),。”

“哪一次世界大戰(zhàn),？”

“這些婦女走起路來像芭蕾舞演員,。一位98歲的老人可以彎下腰，用手掌碰觸墊子,。我遇到了一位54歲的老人,，她在與一位女祭司的兒子結(jié)婚后從日本本島搬到了這里。她看起來就像是19歲一樣,。我突發(fā)奇想地問她是否有姐妹,。她說是，當(dāng)她拿出照片時,，照片中的她像極了現(xiàn)實(shí)版的《道林·格雷的畫像》（奧斯卡·王爾德的長篇小說——譯者注）”科克斯竟然開始鼓掌,。

“我開始事無巨細(xì)地研究其飲食”，他說道,?？瓶怂共稍L了幾十名當(dāng)?shù)厝耍瑫r間大多選在他們吃早飯,、午飯或晚飯的時候。他到訪了市場,，并購買了所有當(dāng)?shù)厥巢牡臉颖?。在看到?dāng)?shù)厝嗽谌章鋾r走到海邊搜集海藻之后,，他甚至也走到海邊效仿。他將這些東西全部發(fā)回了實(shí)驗(yàn)室,，他的同事分析了大宜味村飲食的構(gòu)成成分,。

科克斯說：“你知道嗎，大宜味村村民在日常餐飲中的絲氨酸攝取量是美國人的三到四倍,。他們對絲氨酸的攝取量是我所測量人群中最高的,。這些人看起來太令人震驚了，而且他們都很長壽,！”（財(cái)富中文網(wǎng)）

本文另一版本刊登在《財(cái)富》雜志2019年2月刊,，標(biāo)題為《保爾·科克斯對于阿爾茨海默病病因的離奇看法》。